Estudio TRAVERSE: Riesgo Cardiovascular y Testosterona

Puntos a tener en cuenta:

• El ensayo clínico TRAVERSE es el mayor ensayo controlado aleatorizado en el que participaron 5.204 pacientes hipogonadales con enfermedad cardiovascular o riesgo de padecerla, que recibieron TRT o placebo.
• Los resultados no revelaron diferencias significativas en ninguno de los resultados cardiovasculares primarios entre los grupos de tratamiento y placebo.
• Los efectos adversos más notables observados fueron un mayor riesgo de arritmias no mortales, tromboembolias venosas y fracturas en el grupo de testosterona en comparación con el grupo placebo.
• El estudio TRAVERSE aporta buenas noticias a la comunidad médica; sin embargo, son necesarias más investigaciones para explorar los efectos adversos más notables.

Justificación del ensayo clínico TRAVERSE

El impacto del tratamiento de reemplazo de testosterona (TRT) sobre el riesgo cardiovascular sigue siendo un tema muy debatido en la comunidad médica. Pruebas contradictorias procedentes de ensayos controlados aleatorizados y metaanálisis han suscitado preocupación por los posibles riesgos asociados al TRT, sobre todo en individuos con un alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Mientras que algunos estudios altamente controlados no informan de ningún efecto o incluso de mejoras en la salud cardiovascular, otros han suscitado una preocupación por la progresión de la placa arterial y los acontecimientos cardiovasculares que ha provocado la interrupción temprana de los ensayos.^1,2,3

Los expertos han pedido más pruebas de alta calidad para esclarecer los posibles daños del tratamiento de reemplazo de testosterona. Aunque las recientes directivas de la Sociedad de Endocrinología sugieren que las mejores pruebas científicas no revelan ninguna asociación entre el tratamiento con testosterona y los acontecimientos cardiovasculares o cerebrovasculares, positivos o negativos, un informe del Colegio Americano de Médicos afirmaba que la seguridad a largo plazo del TRT en hombres mayores con niveles bajos de testosterona es actualmente "desconocida".^4,5

El ensayo clínico TRAVERSE es el mayor ensayo controlado aleatorizado para evaluar el riesgo cardiovascular asociado al TRT.⁶

El ensayo clínico TRAVERSE

El objetivo del ensayo TRAVERSE fue investigar la relación entre el TRT en forma de gel de testosterona al 1,62% sobre los episodios cardiovasculares. Se reclutó a un total de 5.204 pacientes, de los cuales 5.198 recibieron al menos una dosis de TRT o placebo, a los que se denominó población de seguridad de interés. Un total de 2.596 recibieron aleatoriamente TRT y 2.602 un gel de placebo.    

Para garantizar una eficacia óptima, los investigadores establecieron un rango objetivo de testosterona de 350 a 750 ng/dL, con ajustes de dosis para mantener estos niveles. La mediana de los niveles basales de testosterona de los pacientes en todos los grupos fue de 227 ng/dL antes de realizar los ajustes.

El resultado primario del ensayo fue la primera aparición de cualquiera de los componentes de un evento combinado de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal, evaluado mediante un análisis del tiempo transcurrido hasta el acontecimiento. El ensayo se diseñó para que concluyera después de que ocurrieran 256 eventos combinados primarios.

Duración del ensayo y cambios en los niveles de testosterona  

La duración media del tratamiento con testosterona fue de 21,8 meses, con un seguimiento promedio de 32,9 meses, en comparación con 21,6 meses y 32,9 meses para el placebo, respectivamente.  

Los niveles de testosterona se registraron en momentos específicos a lo largo de la duración del tratamiento, registrados 24 (±2) horas después de la última dosis en un consultorio. La media de los niveles de testosterona a lo largo del estudio osciló entre 300-400 ng/dL, con el aumento medio a los 12 meses de 148 ng/dL en el grupo de testosterona frente a 14 ng/dL en el grupo placebo. La dosis promedio diaria de testosterona administrada fue de 65 mg.

No se observaron diferencias en los principales eventos cardiovasculares    

Durante el período de tratamiento y seguimiento, no hubo diferencias significativas en todos los resultados cardiovasculares primarios entre los grupos de tratamiento y placebo. El número de acontecimientos registrados en la población de seguridad (182; 7%) fue comparable al del grupo placebo (190; 7%), con diferencias informadas como estadísticamente no inferiores (cociente de riesgo [CR] = 0,96, p<0,001 para la no inferioridad). El grupo de testosterona experimentó una incidencia no significativa de un 16% menos de muerte por causas cardiovasculares (CR 0,84; IC 95%, 0,63-1,12).  

Aunque el tratamiento no modificó significativamente el criterio de valoración principal, los pacientes que recibieron TRT observaron un aumento del 46% (44 patients, 1.7% vs 30 patients, 1.2%; P=0.001) en los episodios tromboembólicos venosos, y un aumento del 41% en las arritmias no mortales (134 patients, 5.2% vs 87 patients, 3.3%; P=0.001). Sorprendentemente, los pacientes que recibieron T-gel también observaron un mayor riesgo de lesión renal aguda y fracturas en comparación con el placebo (p<0,05). Los autores declararon en los datos suplementarios que los resultados de las fracturas se estudiarán con más detalle y se publicarán en un artículo aparte.

Las tasas de abandono fueron elevadas  

La escasa adherencia a largo plazo es un reto persistente asociado al TRT. El estudio TRAVERSE subraya aún más este reto, revelando que 1.553 pacientes (59,8%) abandonaron su tratamiento con testosterona en el mes 48. Este hallazgo subraya la dificultad actual de mantener la adherencia de los pacientes a su medicación. Se observaron tasas de abandono similares en el caso del placebo.

Nuestras reflexiones, en TRTed

El estudio TRAVERSE es una buena noticia para la comunidad médica, ya que no detectó diferencias significativas en los episodios cardiovasculares graves entre los pacientes del grupo de testosterona y los del grupo placebo. De cara al futuro, estos datos, junto con el análisis de expertos, pueden utilizarse para respaldar la hipótesis de que la TRT no aumenta el riesgo de sufrir un episodio cardiovascular grave en pacientes con riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular o que ya la padecen.

Sin embargo, es necesario interpretar el estudio TRAVERSE con cierta cautela. Aunque las diferencias en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores no fueron estadísticamente significativas, los resultados revelaron un mayor riesgo de arritmias no mortales y eventos tromboembólicos venosos en el grupo de testosterona. Por lo tanto, reconocemos y apoyamos las pautas actuales de que la testosterona debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de eventos tromboembólicos, y esto puede extenderse ahora a los pacientes con antecedentes de arritmias. Se necesitan más investigaciones prospectivas para explorar más a fondo estos marcadores.

Sigue siendo posible que el período de seguimiento de 32,9 meses en el ensayo clínico TRAVERSE no fuera lo suficientemente largo como para medir de forma confiable los resultados cardiovasculares con la exposición a la testosterona, y la exposición a más largo plazo de TRT puede conducir a resultados diferentes. Idealmente, podría ser necesaria una investigación prospectiva bien controlada para recoger estos resultados a largo plazo.  

No obstante, el estudio TRAVERSE proporciona información valiosa sobre la seguridad cardiovascular del TRT en pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular o que ya la padecen y estos datos pueden impulsar una revisión de las pautas actuales.

Comentarios de los autores  

El Dr. Steven Nissen, autor del ensayo TRAVERSE, dijo a la Clínica Cleveland    

• “La pregunta que nos hacíamos era si había más episodios cardiovasculares en los hombres que recibían testosterona en comparación con los que recibían placebo. La respuesta es que no, que hubo un número casi idéntico de episodios en el grupo placebo y en los hombres que tomaron testosterona. Aunque hemos demostrado que en los hombres con niveles bajos de testosterona y síntomas, el tratamiento con testosterona es seguro, no queremos que los resultados del ensayo TRAVERSE se utilicen como justificación para el tratamiento generalizado de los hombres que envejecen, a menos que realmente esté bien documentado que tienen niveles bajos de testosterona”'.  

Y continuó  

• “También hubo algunos problemas de seguridad en el ensayo, hubo una mayor tasa de coágulos en las piernas y de hecho, las normas actuales sugieren que los hombres que han tenido coágulos en las piernas no deben ser tratados con testosterona. Mi consejo es que los hombres acudan a un centro médico establecido donde haya urólogos o endocrinólogos familiarizados con los datos sobre los efectos de la testosterona que puedan evaluarlos cuidadosamente y decidir si deben o no ser tratados”.

Referencias

1. Aversa A, et al. J Sex Med 2010;7(10):3495–503.
2. Budoff M, et al. JAMA 2017;317(7):708–716.
3. Basaria S, et al. N Eng J Med 2010;363(2):109–22.
4. Jayasena CN, et al. Clin Endocrinol 2022;96:200–219.
5. Diem SH, et al. Ann Intern Med 2020;172(2):105–118.
6. Lincoff AM, et al. NEJM 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2215025.